Rare disease (희귀질환)

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1. Rare disease (희귀질환) 정의

- 전체 인구 중 매우 적은 비중에서 나타나는 희귀 질병으로 대부분 치명적이다.

- Rare disease가 멘델의 법칙을 따르기에 Mendelian disease라고도 불린다.

- 미국은 전체 인구 중 20만명 정도가 희귀질환을 겪고있는 것으로 알려졌다.

- 전세계적으로 5~7000개 정도의 희귀질환이 알려져 있다.

- 희귀질환 예: 고셔병, 신경섬유종증, 터너증후군, 혈우병 등

2. 희귀질환 기준

- 희귀질환을 정의하는 기준은 국가, 기관, 질환에 따라 매우 상이하다.

- 미국은 1500명 중 1명이, 일본은 2500명 중 1명이 걸리는 질환을 희귀질환이라 명한다.

- 유전체 분석에서 희귀질환의 변이는 보통 1% allele frequency를 기준으로 판별한다.

- 일반적으로 1%라는 것이지 질환의 종류에 따라 ~0.5%, ~0.01% 까지 낮아질 수 있다.

3. 관련 가설

- Common disease/Common variant: 일반적으로 흔한 질병은 흔한 변이들로 인해 생긴다 (위 그림 참고). 

- Rare disease/Rare variant: 희귀한 질환은 희귀 변이로 생긴다 (위 그림 참고).

- 변이의 Allele frequency와 Functionality(Effect size)는 반비례 관계이다.

▶ Rare disease: 높은 penetrance, rare allele.

▶ Common disease: 낮은 penetrance, common allele.

- Missing heritability: 단일 유전 변이가 질병, 행동 이외의 또 다른 표현형들의 유전력을 모두 설명할 수는 없다는 문제점.

- Out of Africa: 인류의 첫 번째 조상은 아프리카에서 기원했다는 이론.

▶ 진화적으로 Genetic diversity가 크게 증가 → Rare variant를 찾기 어려워짐.

4. 희귀변이 분석에 사용되는 데이터베이스

- Exome Aggregation Consortium(ExAC) (http://exac.broadinstitute.org/)

▶6만명 이상의 정상인 Exome Data를 모아, 유전자의 기능에 영향을 미칠만한 변이들의 목록을 조사한 데이터베이스.

- Gene Matcher (https://genematcher.org/)

▶ 연구 중인 유전자를 올리면 세계에서 매칭되는 사람들이 서로 공유하도록 연결 (데이터 쉐어링).

▶ 샘플사이즈가 중요한 희귀 질환 연구에 n값을 늘려줌.

▶ 타 DB와도 연계(PhenomeCentral, DECIPHER 등).

- gnomAD (http://gnomad.broadinstitute.org/)

▶ 브로드 연구소의 genome Aggregation Database.

▶ 123,136명의 Whole exome과 15,496명의 Whole genome 정상인 데이터.

▶ 각 유전체 상의 위치(loci)별 대립인자 빈도(allele frequency) 정보를 모두 제공.

▶ 수십만 명당 한 명에서만 발견되는 매우 희귀한 유전성 질환 변이를 확인.

▶ 이후 다른 환자에서 발견되는 변이에 참고할 수 있는 유용한 DB로 활용 가능.

▶ 단, gnomAD에는 소수의 환자 데이터도 포함됐으므로, 결과 해석에 주의.

- GenomeAsia 100K (http://www.genomeasia100k.com/)

▶ 아시안 10만 게놈 프로젝트, 20여개 아시아 국가 국민의 게놈이 해독을 목표.

▶ 한국(마크로젠), 싱가폴(난양과학기술대학), 인도(MedGenome) 주도.

▶ 아시안 인종적 특성이 반영된 게놈 정보를 바탕으로 정밀 의학에 활용 가능.

- KOVA (http://kobic.re.kr/kova/)

▶ Korean Variant Archive: 1,055명의 건강한 한국인 Coding variant 데이터베이스.

▶ 한국인 고유의 SNP reference 구축 목표.

- KRGDB (http://152.99.75.168/KRGDB/menuPages/intro.jsp)

▶ Korean Reference Genome: 1,722명 한국인 유전체에 존재하는 유전변이 정보들을 수집하고, 데이터베이스화.

▶ 생산된 유전변이들은 일반인들이 보편적으로 가질 수 있는 유전변이로써 희귀

#참고 문헌

1) Hindorff, L. A., Gillanders, E. M., & Manolio, T. A. (2011). Genetic architecture of cancer and other complex diseases: lessons learned and future directions. Carcinogenesis, 32(7), 945-954.

2) https://genome.sph.umich.edu/wiki/Rare_variant_tests

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