[GWAS] Imputation

[GWAS] Imputation Start.

BioinformaticsAndMe

​

Imputation 은 GWAS 분석에서 자주 사용되는 개념이다.

Imputation 이란?

유전학에서의 Imputation는 관찰되지 않은 Genotype을 통계적 기법에 의해 추론해내는 것

으로 이해하면 되겠다.

​

그렇다면 왜 GWAS에서 Imputation이 필요하느냐?

대부분의 SNP Chip 들이 50~100만개 정도의 probe를 가지고 있고, 이 숫자는

30억 염기를 가지고 있는 사람에게 턱없이 적은 숫자이다 (1.5%정도인 Exon 영역만 고려하여도 아주 적다).

하지만 염색체는 단일 염기보다 블록 단위의 형태로 유전이 되는 Linkage Disequilibrium(LD, 연관비평형)의 특징을 갖고 있기 때문에,

​

적절한 reference만 존재한다면, GWAS 결과의 halpotype을 유추할 수 있다.

사실, LD 나 Hapotype 에 대해 깊게 들어가면 칼럼이 길어지므로 다음번에 구체적으로 다루기로 하며,

​

간단히 정리하자면, SNP chip calling 결과에서 non-SNP(아예 probe 정보가 chip에 없었던) position의 allele을 유추할 수 있다.

아래 그림을 보면 이해하기가 쉽겠다. 

​

​

#Impuation을 하는 목적을 가볍게 정리해보면,

1. SNP chip calling을 했는데 missing value가 너무 많다.

2. 위에서 말한 것처럼 보고싶은 영역을 확대하고 싶다.

3. Imputation을 통해 N 수를 늘려서 통계 파워를 높이고 싶다.

4. 다른 스터디와 합쳐서 분석해보고 싶다 (Meta analysis).

등이 되겠다.

​

참고로..

아래 그림은 Plos one 논문으로, SNP chip 간의 공유하는 SNP들을 테이블 형태로 나타내었다.

Meta 분석을 하는데, Chip 사이의 공유하는 SNP이 거의 없다면... Imputation에서 상당한 스킬?이  필요하지 싶다.

​

#Imputation의 과정은 크게 2가지로 나뉜다.

(물론 아래 2가지를 한번의 command로 실행할 수 있지만 run time이 굉장히 길다)

1. Phasing

- 해당 서열이 부모 중 누구에게서 물려 받은건지 구분하는 작업 (부모 haplotype 정보가 있으면 매우 유리하지만, 없을 때 추정하는 알고리즘 존재).

- SHAPEIT2 추천

2. Imputation

- Pre-Phasing이 끝나고 Imputation이 과정을 수행 (여러 통계적 기법이 존재).

- IMPUTE2 추천

위에서 추천한 툴들은 일반적으로 많이 사용되는 것으로 기호에 따라 다양한 툴을 사용해도 좋다.

예를 들어, IMPUTE보단 정확도가 다소 떨어지지만, 빠른 속도를 위해 BEAGLE을 사용할 수도 있다.

​

사실 Imputation 과정이 본인이 생각하기에 어려운 분석 중 하나라 생각되며..

스크립트를 효율적으로 구성하지 못하면 굉장한 run time이 발생한다 (Imputation 자체가 오래 걸림).

아는 선생님께서는 한달이 걸렸다고 한다..

마무리하며..

Imputation 과정에서 가장 신경써야할 부분 중 하나는 '어떤 Reference를 사용할 것인가?' 이다.

일반적으로 HAPMAP과 1000G이 사용되고 있으며, 그나마 1000G에 중국과 일본의 population이 들어가 있어,

한국인 GWAS 분석에서 적합한 reference라 볼 수 있겠다.

그러나,, 한국인 GWAS 분석에서 'Korean reference'를 사용해야하는 건 아주 당연하다.

질병관리본부에서 'KRGDB(Korean Reference Genome) project'로 한국인으로 구성된 ref가 있다.

(http://152.99.75.168/KRGDB/menuPages/intro.jsp) - raw 데이터 사용하려면 따로 신청해야 하는듯..

끝.

[GWAS] Imputation End.

BioinformaticsAndMe